齐晓伟教授解读DATA研究最终分析结果

来源：SIBCS 2023-08-21 20:51:57

　　2022年9月9日至13日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）第47届大会在法国巴黎举行。荷兰马斯特里赫特大学医学中心Vivianne Tjan-Heijnen教授公布了DATA研究最终分析结果。

研究背景

　　对于绝经后激素受体阳性早期乳腺癌，5年内分泌治疗一直是标准治疗方案。ATAC和BIG-98研究证明5年芳香化酶抑制剂治疗要显著优于5年Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬^[1,2]。早期乳腺癌研究者协作组（EBCTCG）荟萃分析显示2～3年Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬序贯芳香化酶抑制剂也要优于单纯5年他莫昔芬^[3]。此外，5年他莫昔芬治疗后序贯5年芳香化酶抑制剂也可以提高无复发生存期^[4]。对于绝经后激素受体阳性早期乳腺癌，指南均推荐包括：5年芳香化酶抑制剂，他莫昔芬序贯芳香化酶抑制剂共5年，或者5年他莫昔芬序贯5年芳香化酶抑制剂^[5-7]。然而，序贯使用芳香化酶抑制剂超过5年是否能够带来进一步临床获益目前尚存争议。DATA研究旨在评估激素受体阳性早期乳腺癌患者在接受他莫昔芬辅助治疗2～3年后，继续接受3年或6年阿那曲唑治疗的获益情况^[8]。此次ESMO大会公布了最终的分析结果。

研究方法

　　DATA是在荷兰79家中心进行的非盲随机对照三期临床研究。符合入组标准的激素受体阳性绝经后女性早期乳腺癌患者在服用他莫昔芬2～3年辅助治疗后，如无复发转移则按照1∶1随机分配至3年或6年阿那曲唑治疗。分层因素包括：淋巴结状态、激素受体状态、HER2状态和他莫昔芬持续治疗时间。主要终点为校正后无病生存，定义为随机化3年后的无病生存。次要研究终点为校正后总生存。

研究结果

　　2006年6月至2009年8月共入组1912例患者并随机分配至3或6年阿那曲唑治疗组。其中，1660例患者随机分组3年后无复发转移。淋巴结阳性人群占2/3，雌激素受体与孕激素受体双阳性人群占3/4。中位校正后随访时间为10.1年。

　　结果表明，6年与3年阿那曲唑组患者相比：

10年校正后无病生存率：69.1%比66%（风险比：0.86，95%置信区间：0.72～1.01，P＝0.073）
10年校正后总生存率：80.9%比79.2%（风险比：0.93，95%置信区间：0.75～1.16，P＝0.53）

　　进一步分层分析显示，6年与3年阿那曲唑组患者相比：

两种激素受体阳性：10年校正后无病生存率较高（风险比：0.77，95%置信区间：0.63～0.94，P＝0.008）
一种激素受体阳性：10年校正后无病生存率相似（风险比：1.22，95%置信区间：0.86～1.73，P＝0.28）

　　激素受体双阳性与单阳性人群相比，延长内分泌治疗组的10年校正后无病生存显著获益（交互P＝0.018）。

　　此外，对于淋巴结阳性且激素受体双阳性患者（849例）6年与3年阿那曲唑相比，10年校正后无病生存率显著较高（68.7%比60.7%，风险比：0.74，95%置信区间：0.59～0.93，P＝0.011）；对于淋巴结阳性、肿瘤大于2厘米且激素受体双阳性患者（429例）6年与3年阿那曲唑相比，10年校正后无病生存率显著较高（70.0%比56.4%，风险比：0.74，95%置信区间：0.59～0.93，P＝0.011）。

研究结论fw3帝国网站管理系统

　　不建议对全部绝经后激素受体阳性乳腺癌患者采用芳香化酶抑制剂序贯延长至5年以上。激素受体双阳性可有效预测延长治疗的疗效并指导临床决策，同时可根据诸如淋巴结状态、肿瘤大小等解剖学因素筛选最能从延长治疗获益的人群。

新见点评fw3帝国网站管理系统

　　思考1：延长内分泌治疗必要性和优势获益人群

　　内分泌延长治疗策略最早是从ATLAS^[9]、ATTOM^[10]等研究中的他莫昔芬序贯他莫昔芬开始，到MA.17^[11]、NSABP B-33^[12]等研究的他莫昔芬序贯芳香化酶抑制剂，再到MA.17R^[13]、NSABP B-42^[14]、IDEAL^[15]等研究的芳香化酶抑制剂序贯芳香化酶抑制剂。这些主要研究对内分泌延长治疗策略的探索给出了不同的方案，所呈现的结果也并不完全一致。fw3帝国网站管理系统

　　MA.17R研究论证了5年他莫昔芬序贯5年芳香化酶抑制剂治疗后继续5年来曲唑治疗可显著改善无病生存^[13]；然而NSABP B-42、IDEAL研究则显示，在完成5年他莫昔芬或芳香化酶抑制剂起始治疗后延长5年来曲唑治疗并未显著改善无病生存^[14,15]；DATA研究则表明在完成2～3年他莫昔芬治疗后，序贯6年阿那曲唑治疗较3年治疗组未显著改善患者的无病生存^[7,16]。为充分说明延长内分泌治疗的获益问题，EBCTCG荟萃分析此前12项主要随机研究结果给出结论：无论5年他莫昔芬，还是5年他莫昔芬序贯芳香化酶抑制剂，亦或5年芳香化酶抑制剂等不同起始方案，后续3～5年的芳香化酶抑制剂延长治疗都可降低复发和死亡风险。进一步分析发现延长获益的人群仍是既往治疗相对不足、淋巴结阳性、激素受体阳性或基因检测等各类方法归纳的高风险人群，提示在进行延长内分泌治疗决策的时候应当充分评估患者的既往治疗强度、复发风险以及毒副作用等^[17]。

　　此次DATA研究更新的数据也看到类似的结果。在他莫昔芬2～3年后，序贯6年芳香化酶抑制剂相比3年芳香化酶抑制剂，10年校正后无病生存绝对获益为3.1%；而在淋巴结阳性、雌激素受体及孕激素受体阳性或淋巴结阳性、肿瘤＞2厘米且激素受体阳性人群中，绝对获益显著增加，有统计学意义，为高风险人群延长治疗提供了又一项证据^[8]。2022年，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南对于绝经后乳腺癌患者，推荐已经完成初始芳香化酶抑制剂治疗满5年的，如果满足淋巴结阳性、组织学三级、需要行辅助化疗的风险因素（如Ki67＞30%）三者任一因素，需要延长芳香化酶抑制剂治疗^[5]。美国临床肿瘤学会指南也有类似推荐：淋巴结阳性乳腺癌患者接受延长芳香化酶抑制剂治疗，直至完成最长达10年的辅助内分泌治疗^[6]。2021年，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）指南推荐使用5年后临床治疗评分（CTS5）指导延长内分泌治疗决策，除此之外21基因、50基因、12基因等多基因检测工具，也有望为绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者的延长内分泌治疗策略提供更充足、更精准的指导^[7]。

　　思考2：起始行芳香化酶抑制剂治疗患者的延长问题

　　2018年，BIG 1-98研究的随访12.6年数据公布，结果显示与他莫昔芬单药治疗相比，来曲唑治疗影响可延续至10年后^[2]。美国临床肿瘤学会指南也进行了即时更新：淋巴结阴性患者可根据复发风险酌情延长内分泌治疗至10年，淋巴结阳性推荐延长芳香化酶抑制剂治疗最长可达10年^[6]。自此正式确立了5年芳香化酶抑制剂成为绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者的标准辅助治疗方案。那么对于绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者，起始5年芳香化酶抑制剂治疗后，继续延长芳香化酶抑制剂治疗能否带来进一步的获益呢？

　　MA.17R研究表明，绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者在完成5年芳香化酶抑制剂治疗后，继续5年来曲唑治疗与安慰剂相比，可显著改善无病生存^[13]；NSABP B-42研究则显示，完成5年辅助内分泌治疗（芳香化酶抑制剂起始治疗5年或他莫昔芬起始治疗≤3年序贯芳香化酶抑制剂治疗共5年）的绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者，延长5年来曲唑治疗较安慰剂组并未显著改善无病生存^[14]；IDEAL研究结果也证实，5年他莫昔芬和（或）芳香化酶抑制剂辅助内分泌治疗的绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者，继续5年芳香化酶抑制剂治疗较2.5年组并未显著改善患者的无病生存^[15]。2018年，美国圣安东尼奥乳腺癌大会AERAS研究再添“5年芳香化酶抑制剂＋5年芳香化酶抑制剂”阳性结果^[18]。

　　从以上结果可以看到芳香化酶抑制剂辅助内分泌治疗5年后延长治疗的临床试验结果并不一致。针对这些争论，EBCTCG荟萃分析显示，对于接受5年初始或序贯芳香化酶抑制剂的患者，继续延长3～5年的芳香化酶抑制剂可获得1.9%的无病生存绝对获益（8.9%比7.0%），虽然差异有统计学意义，但是获益优势较为微弱。进一步的分层分析显示，对于淋巴结1～3期患者，5年无病生存绝对获益为3.8%，而对于淋巴结≥4期患者，5年无病生存绝对获益达7.7%^[17]。与上述结果一致，提示对于高复发风险患者（淋巴结阳性，尤其4枚以上转移），延长治疗是获益较明显的。但是也需注意到，指南提示在完成5年芳香化酶抑制剂后，目前尚无随机对照研究结果佐证继续5年芳香化酶抑制剂的获益。因此，对于起始5年芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然需要根据复发风险及毒副作用决定是否延长，但是具体延长3年、5年亦或其他时长，目前尚无明确证据。

　　思考3：绝经后早期乳腺癌内分泌辅助强化之路：除了延长也有强度的新拓展

　　基于CDK4/6抑制剂对激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌已取得成功，已有多项临床研究开始探索其对辅助治疗领域的应用。MonarchE研究结果表明，联合阿贝西利与单用标准辅助内分泌治疗相比，早期乳腺癌复发风险显著减少25%，同时亦显著改善无浸润病变生存（包括全部预设亚组都观察到更优的无浸润病变生存获益）^[19]。2021年，CBCS指南和2022年CSCO指南推荐芳香化酶抑制剂联合阿贝西利作为高复发风险患者的推荐方案。但是需要注意的是仍需较长随访时间去进一步明确CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗能否带来长久获益。

　　除在传统内分泌辅助治疗基础上联合CDK4/6抑制剂外，对于特殊高风险患者人群（伴种系BRCA突变）也需制定相应的针对性治疗方案。OlympiA研究结果显示，对于伴有种系BRCA突变的早期高风险HER2阴性乳腺癌患者，在标准治疗基础上使用1年 PARP抑制剂奥拉帕利可显著改善患者的结局^[20]。基于OlympiA研究结果，2021年CBCS指南和2022年CSCO指南将奥拉帕利作为伴种系BRCA突变高风险HER2阴性早期乳腺癌患者的推荐方案之一。

　　在CDK4/6抑制剂或 PARP抑制剂强化治疗后，是否还有必要进行相应的芳香化酶抑制剂延长治疗，目前尚无研究回答。EBCTCG荟萃分析也显示，即使对于T1N0期患者，20年远期复发率也可达14%，而对于T2N2期患者，20年远期复发高达47%^[17]。因此，考虑到激素受体阳性高复发风险人群一般具有较高的远期复发风险。在全面评估患者获益及风险的基础上，笔者认为：针对高风险患者，在CDK4/6抑制剂或PARP抑制剂强化治疗后，仍然可以考虑进行后续内分泌延长治疗。

　　总之，对于绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者的辅助内分泌强化治疗策略的制定，需要平衡患者的临床获益和毒副反应。对于芳香化酶抑制剂后内分泌辅助治疗延长策略的选择，应当基于治疗敏感性、复发风险和副反应风险等进行多维考量。一般临床高复发风险（临床病理因素、临床模型、多基因检测等判定）、耐受良好及激素受体高表达的患者，倾向于进行内分泌延长治疗。

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